Am 25. August 1918 wurde in Lawrence, Massachusetts, Louis Bernstein geboren. Seine Eltern waren russische Juden, die in jungen Jahren in die USA emigriert waren. Als eine Tante der Familie ein altes Klavier schenkte, nahm der elfjährige Louis, der sich, um nicht mit seinem gleichnamigen Cousin verwechselt zu werden, Leonard nennen ließ, dieses sofort in Beschlag. Beim nachfolgenden Klavierunterricht offenbarte sich sein erstaunliches Talent.
Nach dem Besuch eines Konservatoriums studierte er an der Harvard University Klavier und Komposition. Da er auf Nebeneinkünfte angewiesen war, spielte er regelmäßig in Clubs oder auf Hochzeiten. So sammelte er auch Erfahrungen mit Tanz- und Jazzmusik. Dimitri Mitropoulos ermutigte ihn 1939, im Anschluss an sein erfolgreich abgelegtes Examen ein weiteres Studium am Curtis Institute of Music in Philadelphia aufzunehmen, während dessen er zeitweise Serge Koussevitzky assistierte.1943 berief Artur Rodzinsky ihn zum Hilfskapellmeister der New Yorker Philharmoniker. Seine Stunde schlug im selben Jahr, als der Gastdirigent Bruno Walter, dessen Aufführung bereits in großem Maßstab angekündigt war und auch im Radio übertragen werden sollte, plötzlich erkrankte. Bernstein musste das Dirigat übernehmen und begeisterte das Publikum wie auch seine Fachkollegen voll und ganz.
Zwei Jahre später wurde er zum Chefdirigenten des New York City Symphony Orchestra ernannt. 1947 leitete er sein erstes Konzert in Israel.

1951 begann er selbst, als Dozent bei der Ausbildung von Nachwuchsdirigenten mitzuwirken. Damit seine Homosexualität nicht der Karriere schadete, heiratete er Felicia Montealegre, mit der er drei Kinder hatte. Später, als sich die gesellschaftlichen Vorbehalte gegen Homosexuelle etwas gemäßigt hatten, verließ er seine Frau, kehrte jedoch zu ihr zurück, nachdem bei ihr eine Krebserkrankung festgestellt wurde.
Neben regelmäßigen Auftritten mit dem New York Philharmonic Orchestra und dem Israel Philharmonic Orchestra gastierte er bei vielen renommierten Orchestern Europas und der USA. Eine nochmalige Steigerung seiner Popularität bedeutete das Musical West Side Story, das er 1957 komponierte. Von 1958 bis 1969 war er Musikdirektor der New Yorker Philharmoniker. Vor ihm war es keinem gebürtigen US-Amerikaner gelungen, im Musikbetrieb eine solche Position zu erlangen.
Um Kinder und Jugendliche für klassische Musik zu begeistern, wirkte er wiederholt in TV-Sendungen mit, in denen er die Zuschauer auf sehr unterhaltsame Weise an das Thema heranführte. Als Komponist konnte er inzwischen unter anderem drei Sinfonien (zwei davon mit thematischem Bezug zur jüdischen Religion), zwei Opern, mehrere Musicals, die Chichester Psalms und einige an Jazzmotive angelehnte kürzere Stücke vorweisen. Zudem wurde seine Vorlesungsreihe, die sich mit Parallelen zwischen Musiktheorie und Linguistik beschäftigte, in Buchform veröffentlicht.
Am 14. Oktober 1990 starb mit Leonard Bernstein einer der bedeutendsten Dirigenten des zwanzigsten Jahrhunderts in New York.