Am 6. Mai 1961 wurde George Timothy Clooney in Lexington, Kentucky, geboren. Sein Vater, Nick Clooney, war Nachrichtensprecher.
Clooney interessierte sich schon während seiner Schulzeit aufgrund der Tätigkeit seines Vaters für Film und Fernsehen und wurde zunächst als Journalist tätig. Er studierte nach dem Highschool-Abschluss an der Northern Kentucky University.
Durch seinen Cousin Miguel Ferrer kam George Clooney zu einer Nebenrolle in einem Spielfilm, welche ihn endgültig von der Schauspielerei überzeugen konnte. Allerdings hatte er vorerst keinerlei Erfolg auf diesem Gebiet, er erhielt weder die erhofften Filmrollen noch Jobs. Erst mit einer Rolle bei einer Produktion von Charlie Seen konnte Clooney erste Spielfilmerfahrung sammeln. Zwar wurde die Produktion nie publiziert, Clooney konnte aber dennoch durch seine Rolle in den Studios von Hollywood von sich reden machen. Eine kleine Gastrolle erhielt er im Jahr 1984 in „The Facts of Life“, einer TV-Serie und vier Jahre später konnte er in „Die Rückkehr der Killertomaten“ sein Talent unter Beweis stellen. Seine 1989 mit Talia Balsam geschlossene Ehe wurde nach drei Jahren geschieden.
George Clooney verkörperte ab 1994 in der US-Serie „Emergency Room“ den Kinderarzt Dr. Ross und wurde durch diese Rolle zum Publikumsliebling. Der erste große Kinoerfolg gelang ihm 1996 in dem Psychoschocker „From Dusk Till Dawn“ in der Rolle eines gnadenlosen und mordgierigen Vampir-Killers. Nach dem für ihn überaus erfolgreichen Streifen folgten weitere Angebote und 1996 bewies Clooney in dem Film „Tage wie dieser“ an der Seite von Michelle Pfeiffer, dass er auch durchaus als Komödiant talentiert ist. In dieser Rolle war er mit der Erziehung zweier Kinder beschäftigt und konnte das Publikum ohne Abstriche überzeugen.